Dasatinibe
Inibidor de tirosina quinase (TKI); pirimidinil-aminotiazol-carboxamida; inibidor competitivo de quinase dependente de ATP
Dasatinibe e um inibidor de tirosina quinase de segunda geracao com aprovacoes da FDA para leucemia mieloide cronica e LLA Ph+, e o 'D' na combinacao senolitica de referencia D+Q (dasatinibe + quercetina). Para uso oncologico: dosagem diaria continua (100 a 140 mg). Para aplicacoes senoliticas: dosagem intermitente pulsada (100 mg por 2 a 3 dias mensais ou trimestrais). Perfil de efeitos adversos substancial incluindo mielossupressao, risco de sangramento e derrame pleural, requerendo supervisao medica. Eficacia senolitica documentada em ensaios-piloto humanos (FPI, doenca renal diabetica).
Informações rápidas
Efeitos estudados em pesquisa
- Inibe proliferacao de celulas leucemicas na leucemia mieloide cronica
- Eficaz contra mutacoes BCR-ABL resistentes ao imatinibe (exceto T315I)
- Eliminacao seletiva de celulas senescentes (celulas zumbi)
- Reducao da carga de celulas senescentes em tecidos (adiposo, renal, hepatico, cerebral, osseo, cardiovascular)
- Reducao de fatores do fenotipo secretorio associado a senescencia (SASP): IL-6, IL-8, TNF-α, MMPs
- Extensao de medidas de healthspan em modelos de envelhecimento em camundongos
- Extensao da vida mediana em ~36% em modelos de envelhecimento em camundongos (tratamento tardio)
- Atenuacao de patologias relacionadas a idade: fragilidade senil, progressao de osteoartrite, esteatose hepatica, tendinopatia, rigidez aortica
- Melhora da funcao fisica em pacientes com FPI (Justice 2019)
- Reducao mensuravel de celulas senescentes em doenca renal diabetica (Hickson 2019)
Resultados observados em estudos pré-clínicos e/ou clínicos relatados na literatura. Conteúdo exclusivamente informativo, para pesquisa e estudo laboratorial.
Mecanismo de ação
- Inibicao competitiva de ATP da quinase de fusao BCR-ABL (IC50 ~0,6 nM versus imatinibe ~195 nM)
- Inibicao de quinases da familia SRC (SRC, LCK, YES, FYN, LYN, FGR, HCK, BLK; IC50 ~0,5 nM)
- Inibicao de c-KIT (IC50 ~5 nM)
- Inibicao de PDGFR-α e PDGFR-β (IC50 ~28 nM)
- Inibicao de receptores de efrina (EphA2, EphB4 e outros)
- Bloqueio da autofosforilacao BCR-ABL e fosforilacao de substrato, restaurando competencia apoptotica
- Mecanismo senolitico: inibicao da sinalizacao da familia SRC em celulas senescentes
- Inibicao da sinalizacao de receptores de efrina (EphB4, EphA2) em celulas senescentes
- Disrupcao de vias anti-apoptoticas de celulas senescentes (SCAPs)
- Combinacao sinergica com quercetina (alvo PI3K/AKT, BCL-XL, HIF-1α) para cobertura mais ampla de tipos de celulas senescentes
Dosagem e administração
Protocolos de comunidade: Protocolo D+Q padrao (senolitico): dasatinibe 100 mg + quercetina 1000 mg ao dia por 2 a 3 dias consecutivos. Frequencia: mensal (24 dias/ano), a cada 6 a 8 semanas (12 a 18 dias/ano) ou trimestral (8 a 12 dias/ano)
Faixa em estudos com animais: Tipicamente 5 mg/kg dasatinibe + 50 mg/kg quercetina por gavagem oral, correspondendo aproximadamente a 100 mg dasatinibe + 1000 mg quercetina em humanos por escalonamento alometrico
Frequência: Pulsado intermitente para aplicacoes senoliticas; continuo diario para uso oncologico
Rotas de administração: Oral (comprimidos); via primaria · Pode ser tomado com ou sem alimentos · Absorcao rapida; Tmax 0,5 a 6 horas (tipicamente 1 a 2 horas)
Notas de segurança
- Trombocitopenia (particularmente notavel pelo comprometimento da funcao plaquetaria)
- Neutropenia e anemia
- Derrame pleural (10 a 30% com dosagem diaria cronica; menor com dosagem intermitente)
- Diarreia, nausea, colite, sangramento gastrointestinal
- Prolongamento do intervalo QTc, arritmias cardiacas raras
- Retencao de fluidos e fadiga
- Hipertensao arterial pulmonar (rara, mas grave; potencialmente fatal se nao reconhecida)
- Sangramento grave (independente da contagem de plaquetas, por disfuncao plaquetaria)
- Mielossupressao com relacao dose/duracao
- Hepatotoxicidade (elevacao de enzimas hepaticas)
- Dosagem senolitica intermitente reduz, mas nao elimina, os riscos de efeitos adversos
Perfil de efeitos adversos substancial, mesmo em dosagem intermitente. Riscos estabelecidos: mielossupressao, derrame pleural, risco de sangramento, prolongamento do QTc, sangramento gastrointestinal. A exposicao anual senolitica (~2.400 mg/ano) representa 5 a 15% da exposicao oncologica cronica (~36.500 mg/ano), com risco correspondentemente reduzido, mas nao eliminado. Requer parceria medica, exames basais e monitoramento continuo.
Matriz de interações
| Composto | Tipo | Notas |
|---|---|---|
| Cetoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol | Evitar | Inibidores fortes de CYP3A4; aumentam dramaticamente a exposicao ao dasatinibe; contraindicados |
| Claritromicina, telitromicina, eritromicina | Evitar | Inibicao de CYP3A4; contraindicados |
| Ritonavir, cobicistat, lopinavir, nelfinavir, indinavir, saquinavir | Evitar | Inibicao de CYP3A4; contraindicados |
| Suco de toranja, laranja sevil, pomelo, carambola | Evitar | Inibicao de CYP3A4; evitar nos dias de pulso |
| Diltiazem, verapamil | Cautela | Inibidores moderados de CYP3A4; ajuste de dose necessario |
| Fluconazol, isavuconazol | Cautela | Inibicao moderada de CYP3A4; ajuste de dose necessario |
| Atorvastatina, lovastatina | Cautela | Inibicao leve de CYP3A4; usar dose baixa ou estatina alternativa |
| CBD em alta dose | Cautela | Inibidor moderado de CYP3A4; clinicamente relevante em doses de grau medico |
| Rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, efavirenz | Evitar | Indutores fortes de CYP3A4; reduzem substancialmente a exposicao ao dasatinibe |
| Erva de Sao Joao | Evitar | Inducao de CYP3A4; reduz exposicao ao dasatinibe |
| Omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol, dexlansoprazol | Cautela | IBPs cronicos reduzem absorcao em >40%; suspender no dia do pulso se possivel; se nao for possivel, usar bloqueador H2 com intervalo de tempo |
| Famotidina, cimetidina, ranitidina | Cautela | Bloqueadores H2; reducao moderada na absorcao; dasatinibe 2 a 10 horas antes do bloqueador H2 |
| Carbonato de calcio, hidroxido de magnesio, bicarbonato de sodio | Cautela | Antiácidos; efeito de absorcao moderado; separar por 2 horas |
| Varfarina | Cautela | Risco aditivo de sangramento; monitoramento de INR necessario |
| Apixabana, rivaroxabana, dabigatrana, edoxabana | Cautela | Risco aditivo de sangramento; considerar suspender nos dias de pulso se a situacao clinica permitir |
| Aspirina (todas as doses) | Cautela | Efeito antiplaquetario aditivo; alguns protocolos suspendem 81 mg de aspirina nos dias de pulso |
| Clopidogrel, prasugrel, ticagrelor | Cautela | Efeito aditivo significativo; suspender nos dias de pulso; alto risco de sangramento |
| Ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco, meloxicam, celecoxibe | Cautela | Efeitos aditivos de sangramento e gastrointestinais; suspender nos dias de pulso; evitar 3 ou mais dias pos-pulso; usar acetaminofeno como alternativa |
| Haloperidol, ziprasidona, quetiapina, tioridazina, pimozida | Cautela | Prolongamento aditivo do QTc; evitar; revisar ECG basal |
| Amiodarona, sotalol, dofetilida, dronedarona | Evitar | Prolongamento aditivo do QTc; contraindicados |
| Levofloxacino, moxifloxacino | Cautela | Risco aditivo de QTc; usar alternativas se possivel |
| Ginkgo biloba | Cautela | Sangramento aditivo; evitar nos dias de pulso |
| Alcool | Cautela | Efeitos gastrintestinais/SNC; evitar nos dias de pulso e 24 horas apos; consumo moderado entre ciclos aceitavel |
Contraindicações
- Hipersensibilidade conhecida ao dasatinibe ou excipientes do comprimido
- Sangramento grave ativo ou coagulopatia
- Arritmia cardiaca grave nao controlada (particularmente condicoes com prolongamento de QTc)
- Gravidez (Categoria D; contracepcao necessaria)
- Amamentacao
- Transtorno hemorrágico ativo (hemofilia, trombocitopenia grave, disfuncao plaquetaria significativa)
- Evento hemorragico maior recente (sangramento gastrointestinal, hemorragia intracraniana)
- Doenca cardiovascular nao controlada (IAM recente, angina instavel, insuficiencia cardiaca grave)
- Hipertensao arterial pulmonar preexistente
- Comprometimento hepatico grave (Child-Pugh C)
- Doenca renal cronica grave em dialise
- Infeccao ativa por hepatite B (risco de reativacao)
- Sindrome do QT longo ou prolongamento significativo do QTc basal (>470 ms)
- Historico de eventos adversos graves associados ao dasatinibe
- Cirurgia eletiva planejada para 2 a 3 semanas (suspender antes)
Perguntas frequentes
D+Q combina dasatinibe (alvo quinases da familia SRC, receptores de efrina) e quercetina (alvo PI3K/AKT, BCL-XL, HIF-1α). E a primeira combinacao de farmacos demonstrada a eliminar seletivamente celulas senescentes. Dosagem padrao: 100 mg dasatinibe + 1.000 mg quercetina por 2 a 3 dias, seguida de intervalo livre de medicamentos. Ensaios-piloto humanos: Justice 2019 (FPI) mostrou melhoras funcionais; Hickson 2019 (DKD) mostrou reducao de celulas senescentes em tecido adiposo.
Dasatinibe tem efeitos adversos substanciais mesmo em dosagem intermitente. Preocupacoes estabelecidas: mielossupressao, derrame pleural, risco de sangramento, prolongamento do QTc, sangramento gastrointestinal. Candidatos adequados: adultos mais velhos (>55 anos) com indicacao especifica, sem sangramento ativo ou cardiopatia, com parceiro medico. Candidatos inadequados: adultos jovens, sangramento ativo, cardiopatia ou pneumopatia grave. Alternativa mais segura para a maioria: fisetina (sem prescricao, perfil de efeitos adversos minimo).
Nao. Dasatinibe e exclusivamente por prescricao medica em todo o mundo. Fontes de quimicos de pesquisa devem ser evitadas por preocupacoes de qualidade, legais e medicas. Via legitima: prescricao de medico de longevidade ou medicina funcional. O dasatinibe generico ja esta disponivel a custo reduzido. Alternativa: fisetina (sem prescricao, perfil mais seguro).
Oncologica: 100 mg diarios continuos (~36.500 mg/ano). Senolitica: 100 mg por 2 a 3 dias mensais ou trimestrais (~400 a 2.400 mg/ano). A exposicao anual senolitica e 5 a 15% da exposicao oncologica. Justificativa: celulas senescentes sao eliminadas em horas a dias; dosagem diaria continua e desnecessaria e provavelmente contraproducente.
Dasatinibe: mecanismo via quinases SRC e receptores de efrina; primeiros dados humanos piloto disponíveis; efeitos adversos substanciais (mielossupressao, sangramento, derrame pleural); acesso exclusivo por prescricao. Fisetina: mecanismo via PI3K/AKT, BCL-XL; preclinico forte com ensaios em andamento; efeitos adversos minimos; disponivel sem prescricao. Recomendacao: fisetina como ponto de partida para a maioria interessada em senoliticos.
Nao. Dasatinibe reduz a carga de celulas senescentes, nao os processos fundamentais do envelhecimento. Senolytics reduzem a carga de celulas senescentes e melhoram alguma disfuncao relacionada a idade, mas nao revertem o envelhecimento fundamental, nem fazem um individuo de 80 anos funcionar como um de 30, nem previnem toda doenca relacionada a idade. Os ensaios humanos sao pequenos, de curto prazo e focados em indicacoes especificas.
Sim. Basais: hemograma completo com diferencial, painel metabolico completo, estudos de coagulacao (TP/INR, TTPA), ECG de 12 derivacoes, ecocardiograma, triagem de hepatite B, triagem de HIV, funcao tireoidiana, lipidograma, glicemia de jejum/HbA1c. Monitoramento continuo: hemograma 7 a 14 dias pos-pulso (primeiros 3 ciclos); a cada 3 meses no primeiro ano (hemograma, PMC, hepaticas); a cada 6 meses apos (hemograma, PMC, hepaticas, tireoide); anualmente (ECG, revisao clinica); bienalmente (ecocardiograma para usuarios de longo prazo).
Esquemas comuns: mensal (24 dias/ano), a cada 6 a 8 semanas (12 a 18 dias/ano) ou trimestral (8 a 12 dias/ano). Justificativa para nao ser mais frequente que mensal: celulas senescentes requerem semanas a meses para se regenerar; dosagem mais frequente fornece exposicao adicional desnecessaria. Justificativa para nao ser menos que trimestral: a carga de celulas senescentes se reacumula e dosagem muito pouco frequente pode nao manter o beneficio.
Preocupacao teorica existe, pois a senescencia e um mecanismo supressor de tumores. Contra-argumento: a carga cronica de senescencia cria um microambiente permissivo para tumores via fatores SASP que promovem crescimento tumoral; a intervencao senolitica pode reduzir o risco de cancer. Evidencia atual limitada. Abordagem pratica: rastreamento de cancer de rotina recomendado durante o uso.
Sangramento leve (hematomas faceis, epistaxe leve, sangramento gengival leve): monitorar, aplicar pressao, evitar AINEs/aspirina, relatar na proxima consulta de rotina. Sangramento moderado (epistaxe significativa, equimoses progressivas, hematuria, melena): contatar medico em 24 horas, obter hemograma, suspender proximo pulso ate avaliacao. Sangramento grave (hematemese, sangramento gastrointestinal significativo, sintomas intracranianos, sangramento incontrolavel): ir ao pronto-socorro imediatamente.